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Ricerca e cura in Oncologia Falck a Niguarda: cosa è stato fatto nel 2019-2020 e cosa si farà nel 2021

Le cure oncologiche rappresentano una parte cospicua delle attività diagnostiche e terapeutiche del Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano e comprendono un percorso di assistenza, personalizzato a seconda delle necessità di ogni paziente, che può essere attuato sia in regime di degenza che ambulatoriale.

Nonostante l’emergenza sanitaria legata alla pandemia da COVID-19 del 2020, l’assistenza ai pazienti oncologici, l’innovazione e la ricerca clinica nella nostra Oncologia non si sono fermati ed hanno tenuto il passo avviato negli anni precedenti, contraddistinguendosi in molti progetti e scoperte che stanno ulteriormente ampliando le opzioni terapeutiche per diversi tumori solidi e in particolare tumore per il carcinoma del colon-retto.

I due filoni che si stanno perseguendo con maggiore fruttuosità da parte della nostra Oncologia nel campo della ricerca oncologica a livello internazionale riguardano da una parte l’applicazione della cosiddetta precision oncology, che consiste nel bersagliare farmacologicamente in modo mirato alcune caratteristiche molecolari del tumore, ad esempio con anticorpi monoclonali o inibitori delle tirosino-chinasi, e dall’altra la possibilità di risvegliare il sistema immunitario della persona ammalata rivolgendolo contro il tumore con farmaci che si chiamano inibitori del checkpoint immunitario. A questi si sono aggiunti più recentemente due percorsi di ricerca che riguardano da una parte la caratterizzazione molecolare e immunitaria del tumore del colon-retto insorto in soggetti giovani adulti, ovvero con diagnosi al di sotto dei 50 anni di età, e dall’altra la possibilità di bersagliare il sistema del riparo del DNA, ovvero un meccanismo di difesa che la cellula tumorale mette in atto per resistere alla chemioterapia, riducendone la sua efficacia. Nell’anno 2020, abbiamo condotto attività di ricerca in tutti questi campi e condotto diversi studi clinici nell’ambito del tumore del colon-retto e di altri tumori solidi.

Nell’ambito della precision oncology abbiamo proseguito la ricerca clinica inerente alla terapia anti-Her2 per il tumore del colon-retto, scoperta da noi alcuni anni fa nell’ambito di un progetto di ricerca no-profit finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) e condotto in collaborazione con l’Istituto di Candiolo IRCCS. In particolare nel 2019 abbiamo riportato al Congresso Europeo ESMO e successivamente pubblicato sulla rivista ESMO Open Cancer Horizon i risultati dello studio HERACLES-B con la combinazione dei farmaci anti-Her2 pertuzumab e trastuzumab DM-1. Nel 2020 abbiamo aggiornato, attraverso la pubblicazione sulle riviste JAMA Oncology e Clinical Colorectal Cancer, i risultati a lungo termine dello studio HERACLES-A con i farmaci trastuzumab e lapatinib che dimostrano regressioni tumorali mantenute a lungo termine. Nel 2020 abbiamo riportato e pubblicato nel 2021 su Lancet Oncology i risultati dello studio DESTINY-CRC01 con il farmaco di ultima generazione anti-Her2 trastuzumab-deruxtecan. Sulla base di questi e altri studi condotti a livello mondiale la terapia anti-Her2 è stata inserita in linee-guida internazionali per il tumore del colon. Inoltre sempre nel 2020 abbiamo concluso il trial clinico CHRONOS, che per la prima volta valuta la somministrazione di una terapia a bersaglio molecolare anti-EGFR nel tumore del colon sulla base dell’analisi molecolare eseguita sul sangue che valuta il DNA tumorale circolante (biopsia liquida). I risultati di questo studio sono stati sottomessi per valutazione ai prossimi principali congressi oncologici. Sempre in ambito di personalizzazione delle terapie anche in stadi precoci di malattia oncologica, dal 2020 è attivo presso l’Oncologia di Niguarda lo studio clinico PEGASUS, condotto in collaborazione con altri centri oncologici nazionali e internazionali. Questo trial ha l’obiettivo di ottimizzare il trattamento precauzionale di chemioterapia che viene effettuato in pazienti operati per tumore del colon-retto in fase precoce (stadio II ad alto rischio e stadio III) sulla base del rilascio di DNA tumorale nel sangue appurato sempre mediante biopsia liquida. Gli obiettivi di questo trial sono quelli di agire il più rapidamente possibile e nel modo più mirato per incrementare la possibilità di guarigione dopo un intervento chirurgico, riducendo al contempo gli effetti collaterali delle terapie oncologiche.

Per quanto riguarda il tumore del polmone, nel corso del 2020 nella nostra Oncologia sono state condotte alcune sperimentazioni cliniche con lo scopo di migliorare l’efficacia della terapia a bersaglio molecolare contro i le alterazioni oncogeniche che riguardano i geni RET, EGFR, RAS e BRAF. I risultati di questi studi saranno disponibili nel corso dei prossimi anni e permetteranno di migliorare la cura delle persone ammalate di neoplasia polmonare.

Per quanto riguarda l’immunoterapia nella nostra Oncologia nel corso del 2019-2020 sono state condotte sperimentazioni cliniche di fase III con anticorpi monoclonali che hanno come meccanismo d’azione il risveglio del sistema immunitario della persona ammalata contro il tumore. In particolare, il farmaco atezolizumab e la combinazione con nivolumab e ipilimumab sono stati utilizzati in modo innovativo nell’ambito di sperimentazioni per il tumore del colon-retto metastatico, anche come alternativa alla chemioterapia in pazienti con tumore del colon-retto con instabilità dei microsatelliti (MSI).
Un ambito peculiare della nostra ricerca clinica ha interessato quella che potremmo definire una combinazione di precision oncology e immunoterapia. Nello studio ARETHUSA infatti questi due approcci sono stati combinati per attaccare i tumori del colon-retto senza dei microsatelliti (MSS), che solitamente non sono sensibili a farmaci immunoterapici. Infatti, al fine di sensibilizzare il tumore del colon-retto all’immunoterapia, sulla base di studi condotti sempre in collaborazione con l’Istituto di Candiolo IRCCS, stiamo guidando questa sperimentazione clinica che prevede il trattamento dei tumori del colon-retto RAS mutati e con un’alterazioni epigenetica denominata metilazione del gene MGMT con il farmaco temozolomide e successivamente con immunoterapia con il farmaco pembrolizumab. Questo studio è attualmente in corso e disponibile per arruolamento presso la nostra Divisione.
Inoltre, nell’ultimo anno molti studi che hanno combinato l’immunoterapia alla terapia standard sono stati condotti nei tumori delle vie biliari e della vescica, i cui risultati saranno presentati prossimamente ai maggiori meeting oncologici internazionali.

Oltre a questi due filoni di ricerca, a Niguarda abbiamo osservato e riportato sulla rivista Cancer Epidemiology un aumento di casi di tumore del colon-retto tra i giovani adulti (con età inferiore ai 50 anni). I motivi di questo incremento non sono al momento noti e non è noto se in questi casi siano necessarie terapie più specifiche legate alle caratteristiche molecolari dei tumori che insorgono in persone giovani. Al fine di rispondere a queste domande è stato attivato presso il nostro Centro uno studio dedicato, in collaborazione con la Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare (INGM) “Romeo ed Enrica Invernizzi” e supportato da Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica di Regione Lombardia, con lo scopo di identificare nuovi bersagli di terapia da poter sfruttare anche in combinazione con farmaci immunologici.

Infine, sulla base di quanto già riscontrato nei tumori dell’ovaio e del pancreas, nel 2020 abbiamo riportato sulla rivista Clinical Cancer Research uno studio in collaborazione con l’Istituto di Candiolo IRCCS che dimostra come una percentuale rilevante di tumori del colon-retto sia sensibile all’azione del farmaco olaparib, il quale va a bersagliare specificatamente cellule tumorali con un deficit del riparo del DNA, potenziando l’effetto di alcuni chemioterapici usati di routine per il trattamento dei tumori del colon-retto.
Le alterazioni che riguardano il sistema di riparo del DNA sono state anche bersaglio di terapia in altri clinical trial condotti a Niguarda nel 2020 nell’ambito del tumore della prostata e della cervice uterina.

In conclusione, in un anno particolare come il 2020, gravato da una emergenza sanitaria senza precedenti nell’ultimo secolo, possiamo dire che il processo della ricerca clinica non si è arrestato nella nostra Oncologia e sono stati condotti a termine diversi trial clinici innovativi, con i quali ci proponiamo di migliorare il panorama di trattamento di diversi tumori solidi. Le opportunità di terapia oncologica sono sempre più variegate e solo il costante confronto tra ricerca clinica e preclinica, che si concretizza nel concetto di ricerca traslazionale perseguita a Niguarda da ormai due decenni e supportata dalla Fondazione Oncologia Niguarda, permette di afferrare le sfide presenti e quelle che ci attendono.

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